Имновид (капсулы 1 мг № 21) Селджен Интернешнл Сарл. Швейцария в аптеках города

Код АТХ	АТХ
L04AX06	Помалидомид

Регистрационный номер
ЛП-002985

Торговое наименование препарата
Имновид®

Международное непатентованное наименование
Помалидомид

Лекарственная форма
капсулы

Состав
1 капсула дозировкой 1 мг содержит: действующее вещество: помалидомид 1,0 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарил фумарат;

оболочка капсулы: крышечка - желатин, титана диоксид, индигокармин (Е132). белые чернила*; корпус - желатин, титана диоксид, железа (III) оксид желтый (Е172), черные чернила*.

1 капсула дозировкой 3 мг содержит: действующее вещество: помалидомид 3,0 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарил фумарат;

оболочка капсулы: крышечка - желатин, титана диоксид, индигокармин (Е132), белые чернила*; корпус - желатин, титана диоксид, железа (III) оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132), белые чернила*.

1 капсула дозировкой 4 мг содержит: действующее вещество: помалидомид 4,0 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарил фумарат;

оболочка капсулы: крышечка - желатин, титана диоксид, индигокармин (Е132), белые чернила*; корпус - желатин, титана диоксид, бриллиантовый синий FCF (Е133), белые чернила*.

*состав чернил для маркировки капсулы (%, по массе): белые чернила - шеллак (0,45 % раствор в этаноле); титана диоксид Е171; симетикон; пропиленгликоль Е1520; аммония гидроксид (28 % раствор) Е527; изопропанол; н-бутанол;

черные чернила - шеллак (0,45 % раствор в этаноле); пропиленгликоль Е1520; аммония гидроксид (28 % раствор) Е527; изопропанол; н-бутанол; железа оксид черный Е172; этанол безводный, вода очищенная.

Описание
Капсулы 1 мг: желатиновые капсулы № 4 с темно-синей непрозрачной крышечкой с нанесенной на ней маркировкой белыми чернилами "POML" и желтым непрозрачным корпусом с нанесенной на нем маркировкой черными чернилами "1 mg"; содержимое капсул - порошок желтого цвета.

Капсулы 3 мг: желатиновые капсулы № 2 с темно-синей непрозрачной крышечкой с нанесенной на ней маркировкой белыми чернилами "POML" и зеленым непрозрачным корпусом с нанесенной на нем маркировкой белыми чернилами "3 mg"; содержимое капсул - порошок желтого цвета.

Капсулы 4 мг: желатиновые капсулы № 2 с темно-синей непрозрачной крышечкой с нанесенной на ней маркировкой белыми чернилами "POML" и синим непрозрачным корпусом с нанесенной на нем маркировкой белыми чернилами "4 mg"; содержимое капсул - порошок желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Иммуномодулирующее средство

Код АТХ
L04AX06

Фармакодинамика:
Механизм действия

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (напр., фактора некроза опухоли-α, TNF-α, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Фармакокинетика:
Абсорбция

После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73 % и его максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 2-3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC, площадь под кривой "концентрация-время") возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27 - 31 % по AUC.

При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, значение Сmах снижается примерно на 25 %, но общее всасывание практически не изменяется, величина AUC уменьшается всего на 8 %. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62-138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67 % от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа (примерное Тmах) после приема препарата. Invitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Биотрансформация

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70 % от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем. Invitro изоферменты системы цитохрома Р450, CYP1A2 и CYP3A4, оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина in vitro. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104 % при 90 % доверительном интервале [88 % - 122 %] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. Если совместно с помалидомидом применяется активный ингибитор CYP1A2 (напр., ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин), пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

На основании данных invitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры лекарственных веществ. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Выведение

Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часов у здоровых добровольцев и 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) примерно 73 % и 15% радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2 % и 8 % дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся, преимущественно, через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют, соответственно, 23 %, 17 % и 12 % от общего содержания метаболитов в моче.

Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP зависимых гидролитических метаболитов - 25 %. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2 %-через почки и 8 % - через кишечник).

Популяционная фармакокинетика

Анализ данных популяционной фармакокинетики с использованием двухкамерной модели показал, что здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимые кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся объем распределения в центральной камере (V2/F). В периферических тканях помалидомид поглощался преимущественно опухолями с кажущимся периферическим клиренсом распределения (Q/F) и кажущимся периферическим объемом распределения (V3/F), соответственно, в 3,7 и 8 раз выше, чем у здоровых субъектов.

Дети и подростки

Данных о применении помалидомида у детей и подростков (< 18 лет) нет.

Пожилые

Данных о фармакокинетике помалидомида у пожилых пациентов нет. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид (см. "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность

Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Печеночная недостаточность

Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Результаты доклинического изучения безопасности

В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 месяцев. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенного действия и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/день. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.

Показания:
Имновид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. "Особые указания").

- Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания".

- Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:
- У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также "Способ применения и дозы"), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).

- У пациентов с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или легких, повышенное артериальное давление или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики).

- При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- У пациентов с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см "Особые указания").

- У пациентов с нейропатией (в том числе и в анамнезе).

Беременность и лактация:
Беременность

Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев применения с соблюдением всех условий предохранения от беременности (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили препарат. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность приема данного лекарственного средства для матери.

Фертильность

У животных помалидомид обладает неблагоприятным влиянием на фертильность и тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Способ применения и дозы:
Для приема внутрь.

Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы.

Имновид следует принимать каждый день в одно и тоже время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата Имновид следует проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Если пациент забыл принять Имновид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Пациент не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы.

Рекомендуемая начальная доза препарата Имновид составляет 4 мг внутрь 1 раз вдень с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.

Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных.

Лечение должно быть прекращено в случае прогрессирования болезни.

Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения

Инструкции по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлены в таблице ниже:

Инструкция но изменению дозы помалидомида

Токсичность

Изменение дозы

Нейтропения

- АКН * < 0,5 х 109/л или фебрильная нейтропения (температура ≥ 38,5°C и АКН < 1 х 109/л)

Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять ОАК**.

- АКН восстановилось до значений ≥1 х 109/л

Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг в день.

- Для каждого последующего снижения

< 0,5 х 109/л

Прервать лечение помалидомидом

- АКН восстановилось до значений ≥1 х 109/л

Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей.

Тромбоцитопения

- Количество тромбоцитов < 25 х 109/л

Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять ОАК**

- Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥50 х 109/л

Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг в день.

- Для каждого последующего снижения

< 25 х 109/л

Прервать лечение помалидомидом

- Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥50 х 109/л

Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей.

*АКН - абсолютное количество нейтрофилов; **ОАК - общий анализ крови

Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥ 1 х 109/л, а количество тромбоцитов ≥ 50 х 109/л.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста.

При нежелательных реакциях 3 или 4 степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2 или менее степени.

Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить.

Инструкция по изменению дозы дексаметазона

Токсичность

Изменение дозы дексаметазона

Диспепсия 1-2 степени

Поддерживать дозу и применять блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства. Снизить дозу на один уровень при сохранении

симптомов.

Диспепсия ≥3 степени

Прервать лечение до ослабления симптомов. Добавить блокаторы гистамина (Н2) или

аналогичные средства и снизить дозу на один уровень при возобновлении лечения.

Отек ≥3 степени

Применять диуретики по необходимости и снизить дозу на один уровень.

Спутанность сознания и изменения настроения ≥2 степени

Прервать лечение до разрешения симптомов. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень.

Мышечная слабость ≥2 степени

Прервать лечение, пока показатель мышечной слабости не станет ≤1 степени. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень.

Гипергликемия ≥3 степени

Снизить дозу на один уровень. Применять инсулин или пероральные гипогликемические средства по необходимости.

Острый панкреатит

Прекратить лечение дексаметазоном.

Другие нежелательные явления ≥ 3 степени, обусловленные дексаметазоном

Прервать лечение дексаметазоном, пока значения нежелательных явлений не станут ≤2 степени. Возобновить лечение, снизив дозу на один уровень.

 

 

Снижение дозы дексаметазона:
Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте ≤ 75 лет): начальная доза 40 мг; доза 1 уровня - 20 мг; доза 2 уровня - 10 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Порядок снижения дозы (пациенты старше 75 лет): начальная доза 20 мг; доза 1 уровня - 12 мг; доза 2 уровня - 8 мг в 1,8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Дети и подростки

Имновид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для пациентов старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Нарушения функции почек

Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 45 мл/мин) не включали в клинические исследования. Пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

Нарушения функции печени

Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, т.к. пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2,0 мг%, не включали в клинические исследования. Пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

Побочные эффекты:
Краткая оценка профиля безопасности

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7 %), нейтропения (45,3 %) и тромбоцитопения (27 %); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28,3 %), повышение температуры (21 %) и периферические отеки (13 %); среди инфекций и паразитарных заболеваний - пневмония (10,7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3 % пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) - у 3,3 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 или 4 степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20,7 %); среди инфекций и инвазий - пневмония (9 %); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата - утомляемость (4,7 %), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1,3%). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9,3 %). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4,0 %), нейтропения (2,0%), тромбоцитопения (1,7%) и ВЭТН (1,7%). Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.

Нежелательные реакции (НЛР), возникавшие у пациентов при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MEDDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100).

НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и

дексаметазоном

Системно-органный

класс

Побочные реакции (суммарно), частота

Побочные реакции 3-4 степени тяжести, частота

Инфекционные и

паразитарные

заболевания

Очень часто: пневмония. Часто: нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, назофарингит.

Часто: нейтропенический сепсис, пневмония, бронхопневмония, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей.

Нечасто: бронхит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения. панцитопения*

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита.

Часто: гиперкалиемия,

гипонатриемия,

гиперурикемия*.

Нечасто: синдром лизиса опухоли*.

Часто: гиперкалиемия,

гипонатриемия,

гиперурикемия*.

Нечасто: снижение аппетита, синдром лизиса опухоли*.

Нарушения психики

Часто: спутанность сознания.

Часто: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение*.

Нечасто: инсульт*.

Часто: заторможенность.

Нечасто: периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, инсульт*, внутричерепное кровотечение*.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго.

Часто: вертиго.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: тромбоз глубоких вен.

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны сердца

Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий*, инфаркт миокарда*.

Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий*.

Нечасто: инфаркт миокарда*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: ангионевротический отек*, крапивница*.

Нечасто: ангионевротический отек*, крапивница*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, кашель.

Часто: тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких*.

Часто: одышка.

Нечасто: тромбоэмболия легочной артерии, кашель, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, запор.

Часто: рвота.

Часто: диарея, рвота, запор.

Нечасто: тошнота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто:

гипербилирубинемия,

гепатит*.

Нечасто: гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, кожный зуд.

Часто: сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: боль в костях, мышечные спазмы.

Часто: боль в костях. Нечасто: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность, задержка мочи.

Часто: почечная недостаточность.

Нечасто: задержка мочи.

Нарушения со

стороны половых

органов и молочных

желез

Часто: боли в области малого таза.

Часто: боли в области малого таза.

Общие расстройства

и нарушения в месте

введения

Очень часто: утомляемость,

повышение температуры,

периферические отеки.

Часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки.

Лабораторные и

инструментальные

данные

Часто: нейтропения,

лейкопения,

тромбоцитопения, повышение

активности

аланинаминотрансферазы,

повышение концентрации

мочевой кислоты в плазме

крови*.

Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности

аланинаминотрансферазы.

Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови*.

Идентифицированы в пострегистрационном периоде с частотой, определенной в клинических исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения была зарегистрирована у 45,3 % пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom + LD-Dex). Нейтропения 3 или 4 степени тяжести возникала у 41,7% пациентов, при этом нейтропения редко была серьезной (2,0 % пациентов), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21,0 % пациентов и причиной снижения дозы у 7,7 % пациентов.

Фебрильная нейтропения (ФН) была отмечена у 6,7 % пациентов на фоне Pom + LD-Dex. Все проявления были 3 и 4 степени тяжести. ФН признана серьезной у 4,0 % пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3,7 % пациентов, причиной снижения дозы - у 1,3 % пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось.

Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27,0 % пациентов, получавших Pom + LD-Dex. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести была у 20,7 % пациентов, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1,7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6,3 %, перерыва в лечении у 8 % и прекращения лечения у 0,7 % пациентов.

Инфекции

Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55,0 % пациентов при лечении Pom + LD-Dex. Примерно половина этих инфекций была 3 или 4 степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10,7% и 9,3% пациентов, соответственно). В 24,3 % случаев инфекции были серьезными и у 2,7 % пациентов оказались фатальными (5 степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2,0 % пациентов, прерывания лечения у 14,3 % и снижения дозы у 1,3 % пациентов.

Тромбоэмболические нарушения

Венозные эмболические или тромботические нарушения (ВЭТН) выявлены у 3,3 % пациентов, получавших Pom + LD-Dex. Эти нарушения 3 или 4 степени тяжести отмечены у 1,3% пациентов. У 1,7% пациентов ВЭТН признаны серьезными. ВЭТН не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения. Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия, в основном 1 или 2 степени тяжести, отмечалась у 12,3% пациентов при лечении Pom + LD-Dex. Реакции 3 или 4 степени тяжести зарегистрированы у 1,0% пациентов. Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0,3 % пациентов.

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2,1 недели при колебаниях от 0,1 до 48,3 недель.

Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22,4 недели.

Передозировка:
Имновид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьезных нежелательных явлений, обусловленных передозировкой.

Специфические рекомендации по лечению передозировки помалидомида отсутствуют. Неизвестно, поддается ли помалидомид и его метаболиты диализу. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Взаимодействие:
Влияние препарата Имновид на другие лекарственные препараты

Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома Р450, или активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивалась (см. "Побочное действие" и "Особые указания").

Влияние других лекарственных препаратов на Имновид

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для Р-гликопротеина. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104 % при 90 % доверительном интервале [88 %-122 %] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. Если активный ингибитор CYP1A2 (напр., ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, то у таких пациентов необходимо тщательно мониторировать нежелательные явления.

Дексаметазон

Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20-40 мг (слабый-умеренный индуктор некоторых ферментов CYP, включая CYP3A) у пациентов с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом.

Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Особые указания:
Лечение препаратом Имновид необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

Для женщин без детородного потенциала:

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

- Возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года*

- Ранняя недостаточность яичников, подтвержденная врачом-гинекологом

- Двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе

- Генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки

- Аменорея вследствие противоопухолевой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.

Консультирование

Применение помалидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в случае, если неверно одно из следующих утверждений:

Женщина должна

- понимать возможность тератогенного действия помалидомида на плод

- понимать необходимость постоянного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения помалидомидом

- даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции

- быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции

- знать и понимать возможные последствия в случае наступления беременности на фоне приема помалидомида, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность

- понимать необходимость неотложного начала приема помалидомида после получения отрицательных результатов теста на беременность

- осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять его каждые 4 недели за исключением женщин с подтвержденной хирургической стерилизацией

- подтвердить, что понимает риск и необходимые меры предосторожности, связанные с приемом помалидомида

Врач должен убедиться, что женщина с сохраненным детородным потенциалом

- соответствует всем условиям Программы предупреждения беременности, включая адекватный уровень понимания ее требований

- согласна с вышеперечисленными условиями.

Применение у мужчин:

Данные изучения фармакокинетики помалидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия:

Мужчина должен

- понимать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом

- понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Даже после вазектомии мужчина должен использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид.

- понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом. он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Правила контрацепции:

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

К примерам высокоэффективных методов контрацепции относят:

- Подкожные гормональные импланты.

- Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел.

- Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата.

- Перевязку маточных труб.

- Сексуальные отношения с партнером, перенесшим вазэктомию; вазэктомия подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости.

- Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Если пациентка использует комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти способы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Тесты на беременность

В соответствии с принятой практикой, тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Согласно рекомендациям, проведение теста на беременность, назначение и выдача препарата должны проводиться в один и тот же день. Женщина с сохраненным детородным потенциалом должна получить помалидомид не позднее 7 дней после назначения лечения.

До начала лечения

После того как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тест выполняется под контролем лечащего врача в день назначения помалидомида или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Тест должен подтвердить отсутствие у пациентки беременности на момент начала приема помалидомида.

Во время и после лечения

- Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением женщин с подтвержденной хирургической стерилизацией. Тесты выполняются в день визита или в течение 3 дней перед визитом к лечащему врачу.

Мужчины

Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека в ходе лечения этим препаратом. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание те группы пациентов, у которых возможна пролонгация времени элиминации препарата, как, например, пациенты с почечной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, включая перенесших вазэктомию, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерывов в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнерша - беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не пользующаяся контрацепцией.

Мужчинам-пациентам не разрешается быть донорами семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение. Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы по мерам предосторожности в отношении вероятной тератогенности помалидомида, способам контрацепции перед началом терапии и руководство по проведению необходимых тестов на беременность. Врач должен информировать пациента о возможном тератогенном риске помалидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности, и обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначений и/или выдачи препарата. Проведение теста на беременность, назначение и выдачу препарата рекомендуется проводить в один день. Выдача помалидомида женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна происходить не позже 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов - не более чем на 12 недель.

Гематологические осложнения

У пациентов рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3 или 4 степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте - анемия и тромбоцитопения. У пациентов необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за пациентами в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно - в течение первых 8 недель, далее - 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида (см. "Способ применения и дозы"), применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

Тромбоэмболические осложнения

У пациентов при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические нарушения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии - ТЭЛА) и артериальные тромботические нарушения (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Пациентов необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки рук и ног. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза. Решение о проведении профилактических мероприятий принимается после тщательной оценки факторов риска у каждого пациента. В клинических исследованиях пациенты профилактически получали ацетилсалициловую кислоту или другую противотромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.

Периферическая нейропатия

Пациентов с периферической нейропатией ≥ 2 степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность.

Выраженное нарушение функций сердца

Пациентов с выраженными нарушениями функций сердца (застойная сердечная недостаточность [Класс III или IV по NYHA]; инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали в клинические исследования помалидомида. Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отек легких (см. раздел "Побочное действие") отмечали, в основном, у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности.

Синдром лизиса опухоли

Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер.

Первичные опухоли другой локализации

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид. Врач должен тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации, и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Аллергические реакции

Были зарегистрированы ангионевротический отек и выраженные кожные реакции. Пациентов с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе не включали в клинические исследования помалидомида. Такие пациенты могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае кожной сыпи 2-3 степени тяжести. При развитии ангионевротического отека, кожной сыпи 4 степени тяжести, эксфолиативной или буллезной кожной сыпи помалидомид должен быть отменен.

Головокружение и спутанность сознания

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные средства, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

ИЗЛ и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения ИЗЛ. В ходе этого обследования лечение помалидомидом должно быть приостановлено, а при подтверждении диагноза ИЗЛ назначена соответствующая терапия. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска.

Заболевания печени

Выраженное повышение активности аланинаминотрансферазы и концентрации билирубина отмечали у пациентов, принимавших помалидомид (см. раздел "Побочное действие"). Зарегистрированы, также, случаи гепатита, которые привели к прекращению лечения помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем - по клиническим показаниям.

Меры предосторожности при утилизации и обращении

Капсулы нельзя раскрывать или разламывать. При попадании порошка помалидомида на кожу, ее необходимо немедленно промыть водой с мылом. При контакте помалидомида со слизистыми оболочками, их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный лекарственный препарат и загрязненные им материалы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Имновид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять автомобилем или механизмами. Некоторые побочные действия препарата Имновид, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:
Капсулы 1 мг, 3 мг, 4 мг.

Упаковка:
По 7 капсул в блистере из ПВХ/ПТФХЭ и фольги алюминиевой.

По 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
По рецепту

Производитель
Селджен Интернешнл Сарл., Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland, Швейцария